Een onverwachte ontdekking

De erfenis van Fleming

Een onverwachte ontdekking

Verkennen
Alexander Fleming deed in 1928 bij toeval een ontdekking die een enorme impact zou hebben de geneeskunde. Wat had hij ontdekt? Leestijd 20-24 minuten
icon

Alexander Fleming in zijn laboratorium in het St Mary's Hospital in Londen, ca. 1931. Foto: Londen, Alexander Fleming Laboratory Museum, Imperial College Healthcare NHS Trust. Fotograaf: (onbekend). © Alexander Fleming Laboratory Museum, Imperial College Healthcare NHS Trust.

Toen arts-onderzoeker Alexander Fleming op 3 september 1928 zijn laboratorium binnenliep, kon hij niet vermoeden dat hij op het punt stond een ontdekking te doen die de levens van miljoenen mensen zou redden. Net terug van een korte vakantie besloot Fleming zijn laboratorium in het Londense St Mary’s Hospital op te ruimen. Hij vond een stapeltje kweekschaaltjes waarin hij twee weken eerder een aantal verschillende bacteriën had laten groeien. Hij zag dat er ook wat schimmel in de schaaltjes groeide, wat op zich vaker gebeurde. Maar in één van de schaaltjes had de schimmel de groei van de bacterie verhinderd. Dat had hij nooit eerder gezien. Zonder het te weten hield Fleming in zijn handen het eerste antibioticum.

Bij toeval ontdekte Alexander Fleming dat penicilline de groei van bepaalde bacteriën tegenging

Fleming besloot te onderzoeken wat er in het kweekschaaltje was gebeurd. Hij herhaalde het experiment met de schimmel en bacterie in andere kweekschaaltjes en verkreeg hetzelfde resultaat: de schimmel verhinderde de groei van de bacterie. Hij liet de schimmel vervolgens verder groeien op een laag bouillon In de microbiologie wordt bouillon vaker als vloeibaar medium ingezet om schimmels te kweken. zodat de sporen van de schimmel hun ‘sap’ konden afgeven aan de vloeistof. Door dit proces verkreeg Fleming een gelige vloeistof, waar hij verschillende tests mee uitvoerde. Zo ontdekte hij dat het ‘sap’ uit de sporen van de schimmel inderdaad een bacteriedodende werking had. Hij liet de schimmel bestuderen door een mycoloog, Mycologie is het deel van de biologie dat zich bezighoudt met het onderzoek naar zwammen, schimmels en paddenstoelen. die hem wist te vertellen dat de kolonie tot het geslacht Penicillium Schimmels van het geslacht Penicillium hebben sporen die op een penseel lijken. Het Latijnse woord voor penseel is ‘penicillum’, vandaar de naam Penicillium of penseelschimmel. behoorde. Fleming noemde de stof die door de schimmel werd afgescheiden daarom penicilline.

Het originele kweekschaaltje met de penseelschimmel, nagetekend en voorzien van aantekeningen door Alexander Fleming. Bovenaan schreef hij: ‘Antibacteriële werking van een schimmel (Penicillium notatum)’. Foto: Alexander Fleming Laboratory Museum, Imperial College Healthcare NHS Trust. Fotograaf: (onbekend). © Alexander Fleming Laboratory Museum, Imperial College Healthcare NHS Trust.

Fleming, een verlegen en bescheiden man en zeker geen geboren spreker, presenteerde zijn bevindingen in februari 1929 voor het eerst aan de Medical Research Club in Londen. De toehoorders waren niet enthousiast: uit de notulen van de bijeenkomst blijkt dat de lezing van Fleming niet tot vragen of discussie leidde. Toch besloot de Britse bacterioloog nog datzelfde jaar over zijn ontdekking te publiceren. In dit artikel beschreef Fleming niet alleen de eigenschappen van penicilline, maar ook maar liefst acht andere Penicillium-soorten die een soortgelijke stof afscheidden die de groei van bacteriën tegenging. A Fleming, ‘On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae’, British journal of experimental pathology 10.3 (1929), p. 226–236.

Aanvankelijk werd het belang van de ontdekking van Fleming voor het bestrijden van bacteriële infecties niet ingezien

Het is achteraf bijna niet voor te stellen, maar opnieuw waren de reacties weinig enthousiast. Toegegeven, Fleming was er door zijn relatief gebrekkige scheikundige kennis nog niet in geslaagd om zuivere penicilline te isoleren, maar hij kon al wel aantonen dat de stof zelfs in zeer hoge doseringen niet giftig was voor proefdieren. Bovendien stelde hij voorzichtig voor dat penicilline gebruikt zou kunnen worden bij de bestrijding van bacteriële infecties. Het duurde echter nog een aantal jaar voordat de betekenis van Flemings ontdekking begrepen zou worden: alle aandacht van onderzoekers ging op dat moment uit naar het synthetiseren van een chemisch molecuul met antibacteriële werking en de biologische stof penicilline paste niet binnen dit chemische paradigma.

Een kolonie Penicillium chrysogenum Thom. Deze schimmel scheidt penicilline af, dat in druppeltjes op het schimmeldek ligt. Foto: Science Photo Library. Fotograaf: Wim van Egmond. © ANP/Science Photo Library.

Teamwork

Hoewel Fleming zelf altijd bleef geloven in de toepassingsmogelijkheden van zijn ontdekking, besloot hij de focus van zijn onderzoek te verleggen en zich niet verder te wagen aan het verkrijgen van zuivere penicilline. In 1932 en 1935 deden achtereenvolgens Harold Raistrick en Roger Reid nog verwoede pogingen, maar opnieuw bleef succes uit. Daarna bleef het een tijdje stil rondom penicilline, totdat prof. Howard Florey en dr. Ernst Chain in 1938 fondsen ontvingen om onderzoek te doen naar een kleine groep mogelijk antibacteriële stoffen.

Howard en Chain slaagden erin om tests te doen met voldoende zuivere penicilline, tien jaar na de ontdekking ervan

Howard Florey, een Australiër van geboorte, werkte op dat moment als patholoog aan de Sir William Dunn School of Pathology, een onderdeel van Oxford University. Daar werkte ook Ernst Chain, een biochemicus van joodse komaf die in 1933 nazi-Duitsland was ontvlucht. Hun gecombineerde kennis van bacteriologie en biochemie bleek de sleutel tot succes: het kostte Chain weinig moeite om met behulp van de relatief nieuwe methode van vriesdrogen zuivere penicilline te verkrijgen. Daardoor had het team al in 1940 een droog, bruin poeder in handen dat ook na een aantal dagen niet aan kracht had ingeboet.

Penicilline in poedervorm, verkregen aan de Sir William Dunn School of Pathology in maart, april en juni 1941. Oxford, Museum of the History of Science, inv.nrs. 16920, 26401 en 14439 (v.l.n.r.). Foto: Museum of the History of Science, University of Oxford. Fotograaf: (onbekend). © Museum of the History of Science, University of Oxford.

Geassisteerd door James H.D. Kent injecteert Howard Florey een muis met penicilline, mei 1940. Foto: Bodleian Libraries. Fotograaf: (onbekend). © Bodleian Libraries.

In de maanden die volgden slaagde Chain erin voldoende zuivere penicilline te isoleren om meerdere tests te kunnen doen. Voor deze tests infecteerde Florey een aantal witte muizen met streptokokken, een groep bacteriën die bij mensen verschillende ziekten kunnen veroorzaken. De helft van de muizen kreeg vervolgens penicilline toegediend, de andere helft niet. Zestien uur later waren bijna alle muizen die met penicilline behandeld waren nog in leven, de andere waren allemaal dood. De tests bevestigden Flemings observatie dat penicilline een krachtig antibioticum was en bewezen bovendien dat het middel ook voor mensen niet giftig was. Een aantal maanden later, in augustus 1940, publiceerden Chain en Florey hun bevindingen in het gezaghebbende medische tijdschrift The Lancet. E. Chain, H.W. Florey, A.D. Gardner, N.G. Heatley, M.A. Jennings, J. Orr-Ewing, A.G. Sanders, ‘Penicillin as a chemotherapeutic agent’, The Lancet 236.6104 (1940), p. 226-228.

De tests die Florey en Chain uitvoerden toonden aan dat penicilline inderdaad werkte tegen bepaalde bacteriële infecties

Intussen werd er aan de Sir William Dunn School of Bacteriology een ‘fabriekje’ ingericht om de penicillineproductie te verhogen. De volgende stap was namelijk het testen van het nieuwe geneesmiddel op een patiënt. Daarvoor was een grote hoeveelheid voldoende zuivere penicilline nodig. De opschaling van het productieproces bleek echter een grote uitdaging: er waren enorme containers nodig om voldoende vloeistof te verkrijgen waar pure penicilline uit geïsoleerd kon worden. Hoewel dit voor vertraging zorgde, volgde in augustus 1941 een tweede publicatie in The Lancet. Waar het artikel van Fleming destijds weinig indruk had gemaakt, ontstond er nu wereldwijd belangstelling voor penicilline. Het leverde Fleming, Chain en Florey in 1945 de Nobelprijs voor Geneeskunde op voor hun rol in de ontdekking en ontwikkeling van penicilline.

Links: Begin jaren ’40 nam Howard Florey zes vrouwen aan om de penicillineproductie op de Sir William Dunn School of Bacteriology in goede banen te leiden. De vrouwen werden al snel de ‘penicillinemeisjes’ genoemd. Foto uit ca. 1941. Foto: Bodleian Libraries. Fotograaf: (onbekend). © Bodleian Libraries.
Rechts: Porseleinen kweekvat voor penicilline. Vier kweekvaten hadden samen een inhoud van 4,154 liter (een gallon), goed voor ongeveer één flesje penicilline. Oxford, Museum of the History of Science, inv.nr. 19146. Foto: Museum of the History of Science, University of Oxford. Fotograaf: (onbekend). © Museum of the History of Science, University of Oxford.

De sleutelfiguren in de ontwikkeling van penicilline bij de uitreiking van de Nobelprijs voor Geneeskunde, 1945. Van links naar rechts: Alexander Fleming (1881-1955), Ernst B. Chain (1906-1979) en Howard W. Florey (1898-1968). Foto: Alexander Fleming Laboratory Museum, Imperial College Healthcare NHS Trust. Fotograaf: (onbekend). © Alexander Fleming Laboratory Museum, Imperial College Healthcare NHS Trust.

Stroomversnelling

In de vijf jaar tussen het verschijnen van het eerste artikel van Chain en Florey en de uitreiking van de Nobelprijs was er veel gebeurd. De Tweede Wereldoorlog was uitgebroken en aan het front grepen bacteriële infecties zoals wondinfecties en geslachtsziekten gretig om zich heen. De noodzaak om penicilline op grote schaal te produceren daardoor was dringender dan ooit. In de penicillinefabriek van Florey werd daarom elke geschikte container gebruikt om schimmel in te laten groeien. Zelfs koekblikken en po’s werden niet ongebruikt gelaten. Het Museum of the History of Science van de Oxford University heeft nog een aantal van deze ongebruikelijke containers in zijn collectie. Maar om de productie echt op te schalen, moest Florey over de landsgrenzen heen kijken: Engeland was in oorlogstijd, mede voor een gebrek aan personeel, niet in staat om penicilline op grote schaal te produceren.

Door de Tweede Wereldoorlog kwam de ontwikkeling van penicilline in een stroomversnelling

In juli 1941 bezocht Florey daarom de Verenigde Staten, waar hij door zijn goede contacten al snel aan de juiste personen voorgesteld werd. Zo resulteerde zijn bezoek er uiteindelijk in dat 21 farmaceutische bedrijven in de VS penicilline gingen produceren als onderdeel van de voorbereidingen van Operatie Overlord. Voor de productie werden grote industriële gistingstanks gebruikt, waardoor er in de eerste helft van 1943 gezamenlijk 400 miljard eenheden Een eenheid is de kleinst mogelijke hoeveelheid penicilline die, opgelost in 50 ml. bouillon, in staat is om de groei van een bepaalde stafylokokkenstam te remmen. penicilline geproduceerd werden. Door continue optimalisatie van het productieproces groeide de capaciteit in augustus 1945 uit naar maar liefst 650 miljard eenheden per maand. Toen in juni 1944 de landingen in Normandië begonnen, had de Amerikaanse overheid een dusdanige voorraad opgebouwd om zowel de Britse als Amerikaanse troepen van voldoende penicilline te voorzien.

Links: In een veldhospitaal in Luxemburg dient korporaal Joseph G. Chall penicilline toe bij een net binnengebrachte soldaat, ter preventie van een infectie, ca. 1944. Foto: Pfizer Photo Archives. Fotograaf: (onbekend). Met dank aan Pfizer Inc.
Rechts: Reclameposter van Chas. Pfizer & Co., Inc. (nu Pfizer), een Amerikaanse fabrikant van penicilline, ca. 1944. De tekst leest onder meer: “On the battlefront, […] Penicillin is doing a magnificent job.” Reproductie: Pfizer Photo Archives. Met dank aan Pfizer Inc.

Titelpagina van een kort artikel over penicilline in De wervelwind, een Brits luchtpamflet in de nacht van 24 op 25 april 1944 werd verspreid boven Appingedam, Delfzijl, Hilversum, Lage Vuursche, Keulen en Rucphen. Het artikeltje is een van de eerste Nederlandse publicaties over penicilline. De wervelwind 19 (1944), p. 33. L. de Vries en J. de Groot, De Wervelwind, De Vliegende Hollander en andere uit de lucht verspreide vlugschriften. Een fascinerende selectie uit de oorlogsjaren 1940-1945 (Laren: Skarabee 1974), p.158.

Zo bracht het uitbreken van de Tweede Wereldoorlog de ontwikkeling van penicilline in een stroomversnelling. Het effect van het middel bleef niet onopgemerkt: al tijdens de oorlog Volgens historica Marlene Burns publiceerde in Nederland NRC voor het eerst over penicilline, namelijk op 23 februari 1944 (M. Burns, The development of penicillin in the Netherlands, 1940-1950: the pivotal role of NV Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek, Delft (proefschrift University of Sheffield, 2005), p. 91). en zéker in de jaren daarna rapporteerden de media regelmatig over het succes van penicilline. Het wondermiddel zou ingezet kunnen worden tegen onder meer difterie, ‘Korte berichten’, Het nieuws, 14-5-1945. bronchitis, ‘Penicilline het wondermiddel’, Oost-Brabant, 11-1-1946. melaatsheid, ‘Penicilline tegen melaatsheid’, Het vrije volk: democratisch-socialistisch dagblad, 28-8-1945. zenuwziekten, ‘Geesteszieken genezen door penicilline’, De waarheid, 23-7-1945. pokken, ‘Penicilline tegen pokken’, Trouw, 7-7-1945. tandwonden, ‘Nieuwe resultaten met penicilline’, Brabantsch nieuwsblad, 4-7-1945. nekkramp, ‘Penicilline tegen nekkramp’, Provinciale Drentsche en Asser courant, 14-3-1946. astma en verkoudheid. ‘Penicilline tegen verkoudheid’, De waarheid, 26-3-1946. Door deze succesverhalen groeide in verschillende Europese landen de wens om het middel zelf te gaan produceren. Tegen het einde van de jaren ’40 produceerden onder meer Frankrijk, Italië, Duitsland ‘Penicillineproductie breidt zich uit’, Amigoe di Curacao, 8-11-1948. en Denemarken ‘Denemarken gaat concurreren met penicilline’, Leeuwarder courant: hoofdblad van Friesland, 31-10-1947. inderdaad hun eigen penicilline.

Expansine: een geflopt Nederlands antibioticum

Ook Nederland was er vroeg bij: al tijdens de bezetting werkte de Utrechtse hoogleraar Victor J. Koningsberger (1895-1966) samen met een aantal anderen aan een antibioticum op basis van expansine. Deze stof, die tegenwoordig patuline wordt genoemd, wordt geproduceerd door de schimmel Penicillium expansum en werkt tegen Staphylococcus aureus, een bacterie die verschillende infecties kan veroorzaken. In tegenstelling tot penicilline bleek expansine echter te giftig voor inwendig gebruik: een dosering van 1 milligram per dag werd een volwassen rat al bijna fataal. J.J. Duyvené de Wit, A. Jaarsveld, B.C.P. Jansen, A. van Luyk, R. Luyken, H.K. Oosterhuis en J.R. Wybrans, ‘De isolering van een bactericide en fungicide stof uit een penseelschimmel’, Nederlandsch tijdschrift voor geneeskunde 88.31/32 (1944), p. 718-720. Wel leek expansine ingezet te kunnen worden bij de bestrijding van verschillende huidinfecties.

Al vroeg werden in Nederland pogingen gedaan om een antibioticum van eigen bodem te ontwikkelen

Tijdens zijn onderzoek werkte Koningsberger samen met N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia, gevestigd te Amsterdam en Meppel. Na de bevrijding kondigde dit bedrijf aan expansine als antibioticum op grote schaal te gaan produceren, maar de ontwikkelde bereidingsmethoden bleken overeen te komen met octrooien die tijdens de oorlog door Amerikaanse en Engelse fabrikanten waren aangevraagd. Bovendien bleek het zo kort na de oorlog praktisch onmogelijk aan voldoende materialen te komen om de benodigde apparatuur te maken. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken besloot zich daarop te richten op de productie van andere, synthetische geneesmiddelen.

Aankondiging van de grootschalige productie van expansinezalf door de N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia (nu DSM), 1945. Nederlandsch tijdschrift voor geneeskunde, noodnummer 27 (1945), voorpagina. Om verschillende redenen kon het bedrijf het product echter nooit op de markt brengen.

Bacinol: het Nederlandse succesverhaal

Het was dan ook een ander bedrijf dat Nederland in de jaren na de Tweede Wereldoorlog wereldwijd tot de grootste producent van penicilline maakte: de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek in Delft (NG&SF). Ter gelegenheid van het tachtigjarig bestaan verkreeg de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek in 1950 het predicaat Koninklijk. In 1968 fuseerde het bedrijf met N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia tot Gist-Brocades NV. In 1998 werd dit bedrijf overgenomen door de chemiemultinational DSM. De eerste berichten over de ontwikkeling van penicilline bereikten dit bedrijf ergens in 1943 via een artikel in het Duitse tijdschrift Die Naturwissenschaften. Hierin werd onder meer beschreven hoe behandeling met penicilline bij mensen al succesvol was gebleken. Daarmee was de interesse van de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek gewekt en ijlings werd het artikel van Fleming uit 1929 opgespoord. Na het uitvoeren van een aantal verkennende experimenten werd in het diepste geheim een team samengesteld dat onder leiding van de Delftse hoogleraar Albert J. Kluyver (1888-1956) aan eigen penicilline zou werken. Het onderzoek in Delft was zó geheim was dat er geen foto’s uit de oorlogsjaren zijn.

Al tijdens de bezetting werkte de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek in het geheim aan eigen penicilline

Het team van ‘de Gist’, zoals het bedrijf in Delft werd genoemd, verzamelde tussen januari en mei 1944 eerst een twintigtal schimmelcultures van het geslacht Penicillium. De meeste daarvan werden geleverd door het Centraal Bureau voor Schimmelcultures in Baarn, dat onder leiding stond van de eerste vrouwelijke Utrechtse hoogleraar Johanna Westerdijk. Na onderzoek bleek P-6, een stam van Penicillium baculatum Westling, het sterkste antibacteriële effect te hebben. De bacteriesoorten die door deze schimmel in hun groei werden geremd kwamen bovendien overeen met de bacteriën volgens Fleming door penicilline in hun groei werden geremd. Het team besloot daarom P-6 te gebruiken voor verder onderzoek.

In de beginjaren werden de schimmels voor de productie van Bacinol gekweekt in melkflessen. Ondanks de schaarste tijdens de Tweede Wereldoorlog waren melkflessen nog voldoende voorhanden. Bovendien waren ze relatief eenvoudig te reinigen en te steriliseren. De schimmelculturen in deze flessen uit de jaren ’40 zijn door de jaren heen ingedroogd. Reproductie van een foto uit de collectie bedrijfserfgoed van DSM in Delft. © DSM, Delft.

Het lukte de Delftse onderzoekers al in de zomer van 1944 om penicilline te isoleren. In hoog tempo werd nu geprobeerd de zuiverheid van het geelbruine poeder te verbeteren, totdat het team door middel van productie in melkflessen een 50% zuiver preparaat in handen had. Om geen aandacht te trekken van de Duitse bezetter, kreeg de werkzame stof de codenaam ‘Bacinol’. Maar was het penicilline?

Na de bevrijding bleek de Nederlandse penicilline overeen te komen met de Engels-Amerikaanse

Ondanks dat ‘geallieerde’ penicilline in de eerste maanden na de bevrijding alleen voor het behandelen van soldaten gebruikt mocht worden en verstrekking ervan streng gecontroleerd werd, wist het team van Kluyver in juli 1945 toch een sample van de Amerikaanse fabrikant Chas. Pfizer& Co. in handen te krijgen. Het bleek dezelfde werking te hebben als Bacinol. In Delft had men in korte tijd en onder moeilijke omstandigheden zelfstandig penicilline verkregen!

Ampullen uit de voormalige Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek met als opschrift: ‘Penicilline. Prep. 4 Oct. ‘45’. Delft, Collectie bedrijfserfgoed DSM. Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. © DSM, Delft. Het glas voor de ampullen werd op het fabrieksterrein zelf geblazen. Nadat het onderste deel van de ampul was gevuld, werd het glas aan de bovenkant verwarmd en met de hand afgeknipt. Daardoor hebben de buisjes van de ampullen verschillende afmetingen.

Temperatuurlijst van Marie Geene, de eerste patiënt die met Nederlandse penicilline werd behandeld. De jonge vrouw kreeg tien dagen na haar operatie voor het eerst intraveneus penicilline toegediend. Haar koorts begon daarna langzaam maar zeker te zakken. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’. Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. CC BY-NC-SA 3.0.

De directie besloot daarop het middel in productie te nemen. Maar voordat het middel op de markt gebracht kon worden, moesten er klinische tests uitgevoerd worden. Dat gebeurde op 15 november 1945 in het Bethelziekenhuis in Delft, toen Marie Geene voor het eerst intraveneus penicilline van NG&SF kreeg toegediend. Twee weken later was de 19-jarige vrouw volledig hersteld van een ernstige Staphylococcus aureus-infectie en op 5 december werd ze uit het ziekenhuis ontslagen. Een tweede vrouw, achttien jaar oud, werd op 26 november in kritieke toestand het Bethelziekenhuis binnengebracht. Ze had net als Marie Geene een ernstige bacteriële infectie en kreeg Bacinol toegediend. Op 14 december, nog geen drie weken na haar opname, werd ze uit het ziekenhuis ontslagen: haar infectie was volledig verdwenen.

Na de eerste tests op twee patiëntes nam de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek penicilline in productie

Daarna ging het snel. In juni 1946 werden de eerste duizend flesjes penicilline van Nederlandse bodem afgeleverd aan Nederlandse ziekenhuizen. De productie werd verder opgevoerd en in 1947 zou “een fabrieksafdeling gereedkomen, welke het mogelijk zal maken in stijgende mate in de binnenlandse behoefte te voorzien”. Jaarverslag van de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek over 1946, geciteerd in ‘Nederlandsche penicilline’, Leeuwarder courant: hoofdblad van Friesland, 7-5-1947. Anderhalf jaar later was de productie inderdaad dusdanig gestegen dat NG&SF kon voorzien in de totale Nederlandse behoefte aan penicilline. Een jaar later was de export van penicilline vanuit Delft een feit.

Advertentie voor ‘Nederlands penicilline’ op basis van ‘Nederlandse research’, 1948. Nederlandsch tijdschrift voor geneeskunde 92.50 (1948), t.o. p. 4123. Dit antibioticum werd in 1946 in Nederland op de markt gebracht door de Nederlandsche Gist- & Spiritusfabriek (nu DSM).

Links: De verpakkingsafdeling voor penicilline en depocilline van de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek in Delft, ca. 1948. Foto overgenomen uit: N.V. Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek Delft. Verslag over het 80ste boekjaar 1949 (Delft: N.V. Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek, 1949), zonder paginering.
Rechts: Verpakkingen voor penicilline van de Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek in Delft, begin jaren ’50. Op het etiket van de linker verpakking staat: ‘Bruikbaar tot: Aug. 1950’. Op het etiket van de rechter verpakking staat: ‘Bruikbaar tot: Mei 1954’. Delft, Collectie bedrijfserfgoed DSM. Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. © DSM, Delft.

Hoe kon NG&SF zo snel tot grootschalige productie overgaan, terwijl Amerikaanse fabrikanten grote moeite hadden om aan de vraag naar penicilline te voldoen? Met name doordat het bedrijf de juiste knowhow in huis had door de ruime ervaring met de productie van gist in grote ketels. Deze ervaring zorgde ervoor dat de NG&SF, in tegenstelling tot de Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken, in korte tijd een proces kon ontwikkelen waar geen octrooi voor was aangevraagd en dat bovendien efficiënter bleek dan de Engels-Amerikaanse methode.

De Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek had de juiste knowhow en ervaring om de productie op te schalen

Aanvankelijk werden de schimmels in Delft in melkflessen gekweekt, net zoals Florey en zijn team een aantal jaar eerder in Oxford hadden gedaan met kweekvaten. Een uitermate kostbaar en omslachtig proces. De flessen werden gevuld met een vloeibaar medium vol voedingsstoffen waar de schimmel vervolgens bovenop groeide. De methode die NG&SF ontwikkelde liet de schimmelculturen niet óp het medium, maar ín het medium groeien. Dit gebeurde in grote ketels. De zuurstof die nodig was om de schimmel te laten groeien werd onder in de tank geblazen, terwijl een roerwerk de zuurstof door de vloeistof verdeelde. In 1945 werd de eerste proefketel van 1.500 liter in gebruik genomen en al snel bleek de methode een succes. Begin 1946 werd de proefketel al vervangen door tanks van 6.000 liter.

Links: Erlenmeyer met een laagje gesteriliseerd zand en rijst, eind jaren ’40. In deze fles werden de schimmelstammen geconserveerd, in dit geval een stam met code Q176B. De erlenmeyer is afgesloten met geblakerde watten. Delft, Collectie bedrijfserfgoed DSM. Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. © DSM, Delft.
Rechts: Grote glazen stopfles, gebruikt om schimmelstammen te conserveren, jaren ’70. De Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek had in ‘Lab Oost’ en ‘Lab II’ in deze periode koelkamers met tientallen van dit soort flessen. Elk buisje bevatte sporen van een andere Penicillium-stam, ten behoeve van productieverbetering. Onderin de fles werd kopersulfaat gelegd, dat als vochtvreter diende. Delft, Collectie bedrijfserfgoed DSM. Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. © DSM, Delft.

Door continue productieverbetering en een blijvende vraag naar penicilline, blijft het in de jaren die volgen goed gaan met de NG&SF: in 1973, exact dertig jaar nadat Kluyver en zijn team hun onderzoek naar penicilline begonnen, opent prins Bernhard in Delft een nieuwe ‘penicilline opwerkingsfabriek’. Het volume van de fermentatietanks is dan uitgegroeid tot 200.000 liter per tank en de fabriek is op dat moment de grootste in zijn soort ter wereld. Het levert NG&SF (dan inmiddels Koninklijke Gist-Brocades N.V.) een productiecapaciteit op van bijna vijftien procent van de wereldmarkt.

Door continue productieverbetering verwierf het bedrijf een aandeel van bijna vijftien procent van de wereldmarkt

In de daaropvolgende decennia en sinds 1998 als onderdeel van DSM, is het bedrijf verder uitgegroeid tot wereldleider op het gebied van duurzame productie van antibiotica, gebruikmakend van unieke productieprocessen in fabrieken in Europa, Azië en Midden-Amerika. Tegenwoordig worden penicilline, semisynthetische penicillines en andere klassen van antibiotica door DSM-Sinochem Pharmaceuticals, als joint venture van DSM en het Chinese bedrijf Sinochem, voornamelijk in bulk geproduceerd voor de wereldwijde farmaceutische industrie. Dankzij voortdurende investeringen in haar unieke technologieën heeft DSM – als één van de laatste overgebleven producenten buiten China en India – nog steeds een sterk competitieve positie in haar markten.

Verschillende typen antibiotica in verschillende toedieningsvormen, geproduceerd door NG&SF en haar rechtsopvolgers in de periode 1949-1985. Achter, v.l.n.r.:
Tabletten met natamycine, geproduceerd door Mycofarm onder de merknaam Pimafucin®, ca. 1970. Bedoeld voor vaginale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Capsules met oxytetracycline, geproduceerd door Mycofarm onder de merknaam Vendarcin®, ca. 1971. Bedoeld voor orale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.

Midden, v.l.n.r.:
Dragees met amfenicol, geproduceerd door NG&SF onder de merknaam Globenicol®, ca. 1961. Bedoeld voor orale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Dragees met natamycine, geproduceerd door Gist-Brocades onder de merknaam Pimafucin®, ca. 1985. Bedoeld voor orale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Poeder met procaïne en penicilline, geproduceerd door NG&SF onder de merknaam Bicilline®, ca. 1963. Bedoeld om met het meegeleverde dubbel gedestilleerde water te mengen tot een oplossing voor toediening via intramusculaire injectie. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.

Voor, v.l.n.r.:
Capsules met amoxicilline, geproduceerd door Gist-Brocades onder de merknaam Flemoxin®, ca. 1980. Bedoeld voor orale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Strooipoeder met chlooramfenicol, geproduceerd door Mycofarm onder de merknaam Globenicol®, ca. 1979. Bedoeld om op de huid te strooien. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Poeder met penicilline, geproduceerd door NG&SF, ca. 1949. Bedoeld om met gedestilleerd water te mengen tot een oplossing voor toediening via intraveneuze injectie. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Poeder met penicilline, geproduceerd door NG&SF, ca. 1953. Bedoeld om met gedestilleerd water te mengen tot een oplossing voor toediening via intraveneuze injectie. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.

Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. CC BY-NC-SA 3.0.

Impact

Eeuwenlang was er vrijwel geen remedie tegen bacteriële infecties. Een geïnfecteerd wondje kon al fataal zijn. Pas rond het begin van de twintigste eeuw kwamen er voor het eerst op grotere schaal middelen beschikbaar waarmee de mens effectief bacteriële infecties kon voorkomen en behandelen. In eerste instantie waren dit vaccins en chemische verbindingen met antibacteriële werking, zoals sulfonamiden, serumtherapie tegen difterie en Salvarsan tegen syfilis. Vóór de introductie van penicilline en andere ‘antibiotica’ in de jaren 1940 was dus al veel ervaring opgedaan met antimicrobiële middelen. Maar de krachtige werking van penicilline overtrof alle voorgaande therapieën.

De ontdekking van penicilline luidde de komst van een nieuw, krachtig geneesmiddeltype in: antibiotica

In de loop van de jaren ’40 bleek bovendien dat Penicillium chrysogenum niet de enige schimmel was die een bacteriedodende werking had. Zo groeide het aantal antibiotica vanaf eind jaren ’40 gestaag. Een van de belangrijkste antibiotica, streptomycine, werd in 1943 ontdekt in het laboratorium van Selman Waksman (1888-1973). Het bleek een effectief geneesmiddel tegen tuberculose. Waksman was ook degene die voor het eerst de term ‘antibiotica’ bedacht om middelen die gebruikt konden worden in het bestrijden van bacteriële infecties als geneesmiddelgroep te omschrijven. S.A. Waksman, ‘History of the word ‘antibiotic’’, Journal of the history of medicine and allied sciences 28.3 (1973), p. 284-286. In 1952 ontving hij de Nobelprijs voor Geneeskunde voor de ontdekking van streptomycine.

Links: Advertentie voor Cathopen®, 1957. Dit antibioticum werd in 1957 in Nederland op de markt gebracht door Merck Sharp & Dohme (MSD). Cathopen® is sinds vóór 1967 niet meer verkrijgbaar. Reproductie overgenomen uit: T. Pieters (red.), Geneesmiddel in beeld. Een eeuw farmaceutische productkennis in de etalage (Den Haag: KNMP Medicijn Media, 2018), p. 101.
Rechts: Advertentie voor Broxil®, 1969. Dit antibioticum werd in 1961 in Nederland op de markt gebracht door Beecham Research Laboratories (nu GSK). Broxil® is nog steeds verkrijgbaar. Repertorium verpakte geneesmiddelen. Periodiek overzicht voor artsen (Haarlem: De Toorts, 1969), t.o. p. 208.

Antibiotica in verschillende toedieningsvormen, geproduceerd door verschillende fabrikanten in de periode 1960 tot heden. Achter, v.l.n.r.:
Capsules met nitrofurantoïne, geproduceerd door Eaton Laboratories onder de merknaam Furadantine® MC, ca. 1970. Bedoeld voor orale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Poeder met amoxicilline en clavulaanzuur, geproduceerd door Sandoz, 2018. Bedoeld om met water te mengen tot een drankje voor orale toediening.
Filmomhulde tabletten met ciprofloxacine, geproduceerd door Accord, 2018. Bedoeld voor orale toediening.
Poeder met amoxicilline, geproduceerd door Centrafarm, 2018. Bedoeld om met gedestilleerd water te mengen tot een oplossing voor toediening via injectie of infuus.

Midden, v.l.n.r.:
Oogdruppels met terramycine, geproduceerd door Pfizer onder de merknaam Terramycin®, ca. 1968. Bedoeld voor oculaire toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Strooipoeder met chlooramfenicol, geproduceerd door Mycofarm onder de merknaam Globenicol®, ca. 1979. Bedoeld om op de huid te strooien. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.

Voor, v.l.n.r.:
Zalf met spiramycine, geproduceerd door Pommade onder de merknaam Rovamycine®, ca. 1968. Bedoeld voor toediening op de huid. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Dragees met amfenicol, geproduceerd door NG&SF onder de merknaam Globenicol®, ca. 1961. Bedoeld voor orale toediening. Delft, Medisch-Farmaceutisch Museum ‘De griffioen’.
Capsules met amoxicilline, geproduceerd door Mylan, 2018. Bedoeld voor orale toediening.

Foto: Stichting Farmaceutisch Erfgoed. Fotograaf: Studio-Oost. CC BY-NC-SA 3.0.

In periode 1950-1970 werden veel nieuwe antibiotica ontdekt en groeide de geneesmiddelgroep wereldwijd uit tot hét middel tegen bacteriële infecties: ontstekingen aan de longen, ogen, urineweg en darmen konden nu bestreden worden, net als bepaalde huidinfecties, reumatoïde artritis en soa’s als chlamydia, syfilis en gonorroe. Gebaseerd op deze successen waren experts het erover eens dat er tegen het jaar 2000 geen infectieziekten meer zouden bestaan.

Vanaf de jaren ’50 groeide het aantal antibiotica en nam het gebruik ervan steeds verder toe

Later ontwikkelde de toedieningsvorm van de meeste antibiotica zich van intraveneus naar oraal: niet langer hoefde het geneesmiddel toegediend te worden via injectie, maar kon een kuurtje ook eenvoudig thuis gebruikt worden in de vorm van tabletten, capsules en in water oplosbaar poeder. Antibiotica werden daarmee steeds toegankelijker en het gebruik steeg explosief. Tegelijkertijd waren er al in de jaren ’50 duidelijke tekenen dat resistentie een probleem vormde voor het duurzaam gebruik van antibiotica. Het was het startsein voor een wapenwedloop tussen mens en bacterie. Er werden steeds krachtiger antibiotica ontwikkeld en ingezet om vervolgens, als er resistentie was opgetreden, vervangen te worden door nieuwe varianten.